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Über die Krankheit

Über die Krankheit

Familiäre Formen der Hypercholesterinämie

Die familiäre Formen der Hypercholesterinämie (FFH) sind vererbte (genetisch bedingte) Krankheiten des Cholesterinstoffwechsels. Eine dieser Cholesterinkrankheiten, die familiäre Hypercholesterinämie aufgrund eines LDL-Rezeptordefektes (FH), ist bereits im frühen Kindesalter durch eine Erhöhung des in hohen Konzentrationen schädlichen Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterins charakterisiert. Bei einer weiteren, der in der Schweiz noch häufigeren Form der familiären Hypercholesterinämie, diejenige aufgrund eines Apolipoprotein B-100-Defektes, dem familiär-defektiven Apo B-100 (FDB), kann hingegen eine deutliche LDL-Cholesterinerhöhung teilweise erst mit 20-40 Jahren nachgewiesen werden. Beide Formen führen typischerweise, auch wenn die Cholesterinerhöhungen erst später im Leben ansteigen, zu einer unbehandelt deutlich früheren Blutgefässverkalkung als dies bei der übrigen Bevölkerung der Fall ist, eine sogenannte prämaturen Atherosklerose. Die Konsequenz der Blutgefässverkalkung mit einer Verstopfung wichtiger Blutgefässe, kann dann ein Herzinfarkt oder Schlaganfall sein, bei den FFH charakteristischerweise vor dem 55. Lebensjahr bei Männern bzw. 65. Lebensjahr bei Frauen.

Die familiäre Hypercholesterinämie aufgrund eines LDL-Rezeptordefekts wird autosomal-codominant vererbt. Autosomal-codominant bedeutet, dass Betroffene, die das defekte Gen nur von einem der Elternteile erhalten haben (Heterozygote), etwa 2-3-fach erhöhte Cholesterinwerte und Betroffene, die das defekte Gen von beiden der Elternteile erhalten haben (Homozygote), etwa 3-6-fach erhöhte Cholesterinwerte aufweisen. Auch das Risiko für frühe Herzkreislauferkrankungen ist bei den homozygot Betroffenen sehr viel höher als bei den Heterozygoten.

Die heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie aufgrund einer LDL-Rezeptorstörung (heFH) tritt mit einer Häufigkeit von ungefähr 1/300 bis 1/500 (Prävalenz 0.2 - 0.3%) auf; die homozygote bzw. compound-heterozygote Form (hoFH) mit einer Häfigkeit in der Bevölkerung von schätzungsweise 1/1'000'000.

Die familiäre Hypercholesterinämie aufgrund eines Apo B-100 Defekts (FDB) wird autosomal-dominant vererbt. Dominant bedeutet hier, dass sowohl Betroffene, die das defekte Gen nur von einem der Elternteile erhalten haben (Heterozygote) als auch solche, die das defekte Gen von beiden Elternteilen erhalten haben (Homozygote) etwa 1-3-fach erhöhte Cholesterinwerte haben. Die familiäre Hypercholesterinämie aufgrund eines Apolipoprotein B-100-Defektes tritt mit einer Häufigkeit von 1/200 (Prävalenz 0.5%) in der schweizerischen Bevölkerung auf.

Die familiären Formen der Hypercholesterinämie (FFH) sollten möglichst früh behandelt werden, um frühzeitige koronare Herzkrankheiten zu verhindern und die Lebenserwartung der Patienten zu normalisieren, was bei einer rechtzeitigen Erkennung und Behandlung durchaus zu erwarten ist. Die Therapie wird individuell auf den Patienten abgestimmt; eine risikogerechte Behandlung ist bei diesen Formen nur mit medikamentösen Massnahmen möglich.

Die FFH gehören zu den ganz wenigen genetischen Erkrankungen, welche derart gut behandelbar sind, dass deren Konsequenzen verhindert werden können. Das Hauptproblem besteht heute dehalb in deren frühzeitigen Erkennung.

Die frühzeitige Erkennung der Krankheit ist entscheidend

Zahlreiche Probleme, die in der Schweiz immer noch nicht gelöst sind, führen bei FFH-Patienten dazu, dass die Krankheit viel zu spät, im schlimmsten Fall sogar erst nach dem ersten Herzinfarkt oder Schlaganfall, die beide erhebliche Gesundheitsschäden oder sogar den Tod bedeuten können, erkannt wird. Vorsorgeprogramme mit routinemässige durchgeführten Cholesterinmessungen für die gesamte Bevölkerung, wie in anderen Ländern Standard, existieren in der Schweiz nicht. Deshalb ist eine auffällige Familiengeschichte die wichtigste Möglichkeit, Betroffene frühzeitig vor den Gefahren dieser Krankheiten zu warnen. Oft wird das Cholesterin auch erst spät im Leben, z.B. nach dem dreissigsten Lebensjahr zum ersten Mal gemessen und selbst wenn erhöht, können die falschen Schlüsse gezogen werden. Bei übergewichtigen FFH-Patienten kann beispielsweise das Übergewicht fälschlicherweise für die Hypercholesterinämie verantwortlich gemacht und die Therapie zu Gunsten einer vorgängigen Gewichtsabnahme aufgeschoben werden. Dieser Aufschub der notwendigen Behandlung kann für die FFH-Patienten katastrophale Auswirkungen haben, insbesondere wenn die erforderliche Gewichtsreduktion - obwohl auch aus Sicht der Patientengesundheit wünschenswert - auch nach jahrelangen Anstrengungen nicht gelingt. Zudem lässt sich eine durch FFH bedingte Cholesterinerhöhung durch alleinige Gewichtsabnahme nicht senken; dies wäre allenfalls bei den gemischten Fettstoffwechselstörungen möglich.

Cascade-Screening

Sobald die Diagnose bei einem Patienten gestellt werden konnte, eröffnet sich für die weiteren Mitglieder der Familie die Mögliochkeit einer frühen Erkennung. Da die Wahrscheinlichkeit eines erstgradig mit dem ursprünglichen Patienten verwandten Familienmitlgieds ebenfalls betroffen zu sein 50% beträgt, ist die weitere Abklärung der Familie sehr effizient. auf diese Weise können in sehr kurzer Zeit zahlreiche weitere Betroffene gefunden werden. Insbesondere die darauffolgene Generation (deshalb Cascade Screening) kann von dieser Informationen profitieren, da die Behandlung bei den Betroffenen deutlich früher begonnen werden kann.

Therapieerfolge, Zielwerte und weiterführende Massnahmen

Das Ziel der Behandlung ist es, das stark erhöhte Risiko für Herzkreislauferkrankungen auf ein durchschnittliches Niveau zu senken. Je später die Diagnose allerdings gestellt wird, desto intensiver sollte die Behandlung durchgeführt werden, da bereits Ablagerungen in den Blkutgefässen vorhanden sein können.

Pharmakologische Behandlungsansätze

Nach bestätigter FFH-Diagnose wird eine Behandlung mit cholesterinsenkenden Medikamenten notwendig, da das oberste Ziel die Reduktion der frühzeitigen Atherosklerosentstehung durch nachhaltige Senkung des LDL-Cholesterins möglich ist. Dabei steht die Therapie mit einem der wirksameren Statine vor (Atorvastatin oder Rosuvastatin) im Vordergrund. Begleiterkrankungen wie Hypertonie oder Diabetes mellitus sind weitere Risikofaktoren für Herzkreislauferkrankungen und sollten bei der Festlegung der Zielwerte der lipidsenkenden Therapie berücksichtigt werden. Ebenso spielen der Zeitpunkt des Auftretens von Herzkreislauferkrankungen bei den übrigen betroffenen Familienmitgliedern sowie Erhöhungen der Blut-Konzentration des Lipoprotein(a), des ultrasensitiven CRP, des Homocysteins, des NTproBNP, etc., je nach deren Ausprägung für die Festlegung der Zielwerte der Behandlung ebenfalls eine wichtige Rolle.

Die Zielwerte (LDL-Cholesterin beim Erwachsenen unter 2.6 mmol/L , je nach zusätzlichen Kriterien unter 1.8 mmol/L sind deshalb nur als grobe Richtlinien zu verstehen. Diese Zielwerte richten sich an heterozygote und homozygote FH-Patienten jeden Alters [1, 14].

Trotz des Einsatzes von bewährten Medikamenten wie den Statinen erreichen viele Patienten die angestrebten LDL-Cholesterin-Werte nicht. In solchen Fällen wird möglicherweise eine Kombinationstherapie mit dem Cholesterinabsorptions-Hemmer Ezetimibe notwendig, welcher im Kombination mit einem Statin zu einer weiteren Senkung des LDL-Cholesterins führen kann. Bei homozygoten oder compound-heterozygoten FFH sind medikamentöse Ansätze, die einen wenigstens zum Teil funktionierenden LDL-Rezeptor voraussetzen oft sehr ungenügend wirksam. In diesen Fällen bleibt nur noch die sogenannte Lipoproteinapherese, die jedoch in der Schweiz im Gengensatz zum umliegenden Ausland bisher nur in Einzelfällen durchgeführt wurde.

Ausblick: neue Behandlungsansätze

Die Senkung des LDL-Cholesterins bei FFH-Patienten ist unerlässlich, um die prämature, d.h. deutlich verfrühte Atherosklerose zu verhindern. Die angestrebten Zielwerte sind trotz gut wirksamer Medikamente wie der Statine oft nicht erreichbar. Falls eine Unverträglichkeit für Statine vorliegt, sind die Therpiemöglichkeiten eingeschränkt. Neue Wirkstoffe, welche die Senkung des LDL-Cholesterins unterstützen, sind derzeit in der Entwicklung [1]. Monoklonale Antikörper zielen zum Beispiel auf die Hemmung der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK-9), ein Molekül, das (auch noch funktionierende) LDL-Rezeptormoleküle aussortiert. Auf diese Weise können LDL-Rezeptormoleküle besser rezykliert und somit länger im Körper genutzt werden.

Zusammenarbeit Hausarzt und Spezialist

Bei Verdacht auf eine FFH, sollte die Zusammenarbeit mit einem Lipidspezialisten gesucht werden, um die Diagnose mit Familienstammbaumanalyse und weiteren Untersuchungen zu bestätigen und Risikoberechnungen der Familie bzw. jedes einzelnen Familienmitglieds durchzuführen.

Referenzen

1. Goldstein JK, et al. (2001) Familial hypercholesterolaemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Vale D, eds. In: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease 8th ed., vol. III. New York: McGraw Hill; 2001:2863-2914.
2. Miserez AR Die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Entstehung des Herzinfarkts. uni nova, 81:44-52 (1998).
3. Miserez AR, Schuster H et al.: Polymorphic haplotypes and recombination rates at the LDL receptor gene locus in subjects with and without familial hypercholesterolemia who are from diffe-rent populations. Am J Hum Genet, 52:808-826 (1993).
4. Miserez AR, Muller PY: Familial defective apolipoprotein B-100. A mutation emerged in the mesolithic ancestors of Celtic peoples, Atherosclerosis, 148:433-436 (2000).
5. Miserez AR, Laager R et al.: High prevalence of familial defective apolipoprotein B-100 in Switzerland. J Lipid Res, 35:574-583 (1994).
6. Miserez AR, Keller U: Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 15:1719-1729 (1995).
7. Zulewski H, Miserez AR et al.: Acquired type III hyperlipoproteinaemia in a recipient of a liver transplant. Lancet, 343:971 (1994).
8. Nordestgaard BG, et al. (2013) Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 34 (45):3478-3490a (in eng).
9. Miserez AR: Oft unterschätzte Probleme in der Lipidologie. Verspätung in der Diagnose und Tachyphylaxie in der Therapie. Swiss Med Forum, 17:320-322 (2008).